Девятый вал Эболы

В конце октября количество погибших от лихорадки Эбола превысило 5 тыс. человек, инфицировано свыше 10 тыс. человек [1]. Эпидемия охватила Гвинею, Либерию и Сьерра-Леоне. Зловещие числа продолжают увеличиваться. Каждый день от Эболы погибает более 100 человек. Пока нет лекарств, способных спасти ее жертвы. Каковы пути выхода?

Увертюра

По информации Всемирной организации здравоохранения, к декабрю 2014 года медицинские работники, находящиеся в очагах лихорадки Эбола, получат необходимую вакцинацию. Тогда местным жителям вакцина будет доступна в декабре 2015 года. Две экспериментальные вакцины, разработанные GlaxoSmithKline (GSK) и Агентством общественного здравоохранения Канады, уже проходят испытания безопасности, результаты ожидаются в ближайшие два месяца [2].

Распространенная сейчас тактика лечения — интенсивное восполнение баланса жидкости в организме, а также применение антибактериальных средств, так как человек, пораженный вирусом Эбола, не справляется с бактериями, атаку которых легко отражает здоровый иммунитет. Умирает примерно половина заболевших.

Лихорадка Эбола не единственная инфекционная болезнь, против которой на данный момент нет ни вакцины, ни терапии. Примерно так же выглядит ситуация с лихорадкой денге и лихорадкой Западного Нила. Правда, процент смертности от этих болезней гораздо ниже. (Статистика 2013 года для лихорадки денге: 38 тыс. заболевших и 1,3 тыс. умерших; для лихорадки Западного Нила: 2,4 тыс. заболевших и 120 смертей.) Более того, эти три болезни, а также некоторые вирусы гриппа, время от времени обретающие пандемическую угрозу, имеют нечто общее.

Дело в том, что каждый человек имеет в организме своеобразный склад боеприпасов — клетки иммунной системы, готовые ринуться в бой, расходуя гранаты и бомбы, если в организм попадет инфекция. Перечисленные вирусы как бы заставляют иммунитет взрывать этот склад единовременно: кровь становится ядом, от которого и умирает человек.

Попробуем разобраться в том, как развивается заболевание, вызванное вирусом Эбола.

Действующие лица и исполнители

Первый удар вирус Эбола наносит по иммунной системе.

Вирус захватывает иммунные клетки — моноциты, макрофаги, дендритные клетки — и использует для репликации (самовоспроизводства).

В норме макрофаги и дендритные клетки работают похоже: захватывают попавшего в организм «чужака», обезвреживают его, а затем выставляют на своей поверхности молекулярную табличку — антиген, по которой более компетентные клетки могут распознать именно этот тип «чужаков», и перемещаются в лимфатические узлы. По способности представлять (презентировать) антигены, макрофаги и дендритные клетки объединяют в общий класс антигенпрезентирующих клеток (АПК). Для привлечения более компетентных Т-клеток АПК активно вырабатывают особые сигнальные молекулы — цитокины (cyto — клетка, kinos — движение).

Молекулярные механизмы, благодаря которым вирус Эбола использует АПК, до конца не изучены, но известно: чем больше таких клеток поступает в очаг заражения, тем лучше для вируса. Он захватывает всё больше клеток и заставляет их вырабатывать цитокины (TNF-a, IL-1b, MIP-1a, реактивный кислород и оксид азота NO), которые привлекают всё те же клетки, удобные для репликации вируса. Вместе с этим нарастает воспаление, так как перечисленные сигнальные молекулы способствуют этому [3].

Воспаление — защитная реакция организма, направленная на устранение инфекции. Его основные симптомы традиционно описываются пятью признаками. Первые четыре сформулировал римский философ и врач Цельс (годы жизни: около 25 до н.э. — около 50 н.э.), последний добавил его коллега Гален (годы жизни: около 130 н.э. — около 200 н.э.): rubor (краснота), tumor (опухоль), calor (жар), dolor (боль), functio laesa (нарушение функции). Кровеносные сосуды расширяются — это способствует притоку крови к поврежденному месту и доставке к нему иммунных клеток. Также повышается проницаемость стенок сосудов, из-за чего белки крови и жидкость скапливаются в окружающих тканях. Внешне это проявляется как покраснение, повышение температуры и отек. Организм борется с инфекцией: иммунные клетки делают свою работу, а большое количество жидкости нужно для того, чтобы «разбавить» токсины, которые может выделять чужеродный организм. Но как сказал когда-то Парацельс: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным». Воспаление, вышедшее из-под контроля, чрезвычайно разрушительно.

Сценарий с открытым финалом

Человек просыпается утром, чувствуя легкое недомогание: нет аппетита, болит голова, трудно глотать — очень похоже на простуду или малярию. Жители районов, где малярия распространена, часто думают, что это очередной приступ, и не спешат в больницу.

Тем временем вирус Эбола уже начал атаковать иммунную систему, уничтожая Т-лимфоциты. Когда точно пациент подхватил вирус — неизвестно, ведь инкубационный период составляет от 2 до 21 дня. Но с момента появления первых симптомов этот человек может заразить окружающих.

С каждым днем его самочувствие ухудшается. Боль во всем теле усиливается, болит живот, держится высокая температура, начинаются рвота и диарея. Через пару дней наступает точка бифуркации: либо симптомы постепенно отступают, либо наступает терминальная фаза геморрагической лихорадки Эбола. Иммунная система атакует внутренние органы, тонкие кровеносные сосуды рвутся, начинается кровотечение. Белки глаз становятся красными, под кожей образуются небольшие волдыри, наполненные кровью. К этому может добавиться еще одна проблема: в кишечнике мы носим около 100 трлн бактерий, от которых нас защищает иммунная система и целостность оболочек; стоит обороне прорваться — разовьется бактериальный септический шок. Допустим, интенсивное восполнение жидкости в организме и антибактериальные препараты сработали, и пациент остался жив. Но всё же какое-то время ему лучше оставаться в госпитале и не контактировать с другими людьми: для полной элиминации вируса должно пройти еще около 40 дней. Итак, первая часть болезни — напряженное ожидание развязки, во второй части становится понятно, выживет человек или нет. До точки бифуркации что-то происходит внутри человека, но что именно? Если бы мы научились управлять этим процессом, геморрагической стадии лихорадки можно было бы избежать.

Цитокиновый шторм: злой демон, главный герой

Фатальное состояние, которое развивается у пациентов, больных вирусом Эбола, носит название «цитоки-новый шторм». Впервые этот термин появился в работе 1993 года группы ученых из Бостона (для описания иммунной реакции на трансплантат), видимо, с намеком на операцию «Буря в пустыне», которая была тогда у всех на слуху (cytokine storm — Desert Storm). Однако в устоявшемся переводе на русский есть неточность: этот процесс больше похож на множественные иммунные бомбардировки внутренних органов, чем на «Девятый вал» Айвазовского. Другое, менее распространенное название этого процесса — гиперцитокинемия. В основе этого процесса лежит положительная обратная связь: иммунные клетки выделяют цитокины, активирующие такие же иммунные клетки и стимулирующие их вырабатывать новые порции тех же цитокинов. Ткани очага воспаления разрушаются, одновременно воспаление распространяется на соседние ткани. Со временем цитокиновый шторм охватывает весь организм, и всё заканчивается смертью пациента.

Идея о том, что в основе многих инфекционных болезней лежит неконтролируемое воспаление, появилась в результате наблюдения за пациентами, больными малярией, лихорадкой денге и гриппом, а позже и за больными лихорадкой Эбола (и группой болезней, вызванных вирусом той же группы, что и вирус Эбола, — филовирусами). Клинические проявления болезней были очень похожими. Дальнейшие эксперименты подтвердили эту теорию. Более того, исследование вируса, вызвавшего в 1918 году эпидемию «испанки» [4], показало, что именно такая реакция иммунной системы оказалась роковой для миллионов молодых людей.

Если цитокиновый шторм является причиной смерти людей, заболевших лихорадкой Эбола, то логично предположить, что исход болезни можно предсказать, основываясь на спектре цитокинов в самом начале болезни. Эту догадку подтверждает эксперимент [5]: с 1996 по 2003 год в Габоне и Республике Конго было 5 вспышек лихорадки; удалось собрать коллекцию образцов крови больных. Выяснилось, что спектр цитокинов у людей, выживших после лихорадки, разительно отличается от спектра у тех, кто впоследствии умер. У первых выработка провоспалительных цитокинов повышалась временно и умеренно в самом начале болезни (IL-1b, IL-6, MIP-1a, MIP-1b), у последних — неконтролируемо, и на момент смерти концентрация про-воспалительных цитокинов могла превышать нормальный уровень в 1 тыс. раз (IL-1b, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, M-CSF, MIF, IP-10, GRO-a, Eotaxin). Другое интересное наблюдение заключается в том, что в обеих группах наблюдалось сильное подавление адаптивного иммунитета. Еще один факт для размышлений: в Африке люди подвержены паразитарным болезням из-за отсутствия чистой питьевой воды и обилия паразитов в водоемах. Как известно, паразиты подавляют иммунную систему, что может влиять на способность человека противостоять вирусу Эбола.

Большие надежды

Как показывает вспышка лихорадки Эбола, разработка вакцины — дело небыстрое. К тому же на все болезни в мире вакцин не напасешься. Именно поэтому манипуляции с иммунным ответом кажутся такими заманчивыми. Конечно, об универсальном лекарстве никто не говорит, но успешная иммунотерапия могла бы дать хорошие результаты.

Цитокиновая терапия, в зависимости от метода, имеет лишь около 30–60% успешных исходов [6, 7]. Правда, в экспериментах использовались обезьяны, для которых лихорадка Эбо-ла смертельна в 100% случаев. С другой стороны, если бы с февраля этого года уже применялись какие-нибудь «успокоительные для иммунитета», жертв, возможно, было бы меньше на 1–2 тыс. человек. Также это могло бы сказаться на передаче инфекции: многие заразились, когда проводили погребальные обряды, обмывали тела, имели непосредственные контакты с кровью больных или умерших от лихорадки Эбола.

К тому же не стоит забывать: есть еще целый ряд инфекционных болезней, летальность которых обусловлена именно цитокиновым штормом. Для ученых этот факт открывает заманчивую перспективу разработки универсального подхода в лечении или профилактике таких болезней.

1. cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/case-counts.html

2. bbc.com/news/health-29756301

3. Bray M., Geisbert T.W. Ebola virus: the role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever // Int J Biochem Cell Biol. 2005. 37(8):1560-6.

4. Kash J.C.1, Basler C.F., García-Sastre A., Carter V., Billharz R., Swayne D.E., Przygodzki R.M., Taubenberger J.K., Katze M.G., Tumpey T.M. Global host immune response: pathogenesis and transcriptional prof ling of type A infl uenza viruses expressing the hemagglutinin and neuraminidase genes from the 1918 pandemic virus.

5. Wauquier N., Becquart P. , Padilla C., et al. Human fatal Zaire Ebola virus infection isassociated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis // PLoS Negl Trop Dis. 2010.

6. Wong G. Characterization of host immune responses in Ebola virus infections // Expert Rev Clin Immunol. Jun. http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1586/1744666X.2014.908705

7. Clark I. A. The advent of the cytokine storm // Immunology and Cell Biology. 2007.

8. Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P., Farrar J., Martin Th.R. and Katze M.G. Into the Eye of the Cytokine Storm // Mictobiology and molecular biology 2012. http://mmbr.asm.org/search?author1=jennifer+r.+tisoncik&sortspec=date&submit=submit