Максим Руссо: Синтетические клетки-киллеры
Т-лимфоцит NIAID Ученые из Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга создали новую разновидность генетически модифицированных иммунных клеток, которые смогут бороться с опухолями, остававшимися неуязвимыми для предшествующих видов терапии. Этим клеткам исследователи дали название SEAKER-клетки, то есть синтетические клетки-киллеры, вооруженные энзимами (Synthetic Enzyme-Armed KillER cells).
Наиболее перспективным направлением генетической терапии рака в последние годы считается основанная на использовании Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (chimaeric antigen receptor, CAR). У больного берутся его собственные Т-лимфоциты (так называемые Т-киллеры) и подвергаются генетической модификации, в ходе которой им передается ген определенного белка — поверхностного рецептора клетки. Данный белок способен избирательно связываться с антигенами — белками раковых клеток именно того типа, который есть у данного человека. Таким образом, Т-лимфоциты, вернувшись в организм пациента, уже обучены распознавать и уничтожать клетки его опухоли. Первые испытания терапии, основанной на применении химерных антигенных рецепторов, начались в 2011 году, и с тех пор счет успешно вылечившихся пациентов уже идет на сотни. Однако большой проблемой остается высокая стоимость терапии. В США терапевтический метод Kymriah — первый получивший одобрение метод CAR-T-терапии — стоил в 2018 году 475 тысяч долларов.
Есть и другие ограничения CAR-T-терапии. Во-первых, CAR-T-клетки могут убивать только раковые клетки, содержащие маркер, который CAR-T-клетки умеют распознавать. Но случается, что раковые клетки перестают производить белковый маркер и, таким образом, избегают преследования. Вторая проблема заключается в том, что CAR-Т-клетки могут «истощаться» и даже подавляться самими раковыми клетками. Наконец, существующие CAR-Т-терапии хорошо работают только против рака крови (лейкозов, лимфом), когда CAR-Т-клетки могут легко добраться до своей цели. Против плотных опухолей они действуют гораздо хуже.
Чтобы преодолеть эти препятствия, команда исследователей разработала совершенно новый тип CAR-T-клеток, которые действуют как микроскопические фармацевтические заводы: они могут доставлять непосредственно в опухоль токсичное для опухолевых клеток вещество, убивая как клетки, содержащие целевой маркер, так и находящиеся рядом опухолевые клетки, у которых этого маркера нет.
В качестве оружия этих новых клеток используется ранее обнаруженное в лаборатории одного из авторов исследования Дерека Тана (Derek Tan) вещество, известное как AMS (аденозин-5′-O-моносульфамат). Оно было открыто в процессе поиска новых мощных антибиотиков и изначально рассматривалось как средство борьбы с микроорганизмом, вызывающим сонную болезнь. Скрининги показали, что это вещество эффективно убивает и клетки опухолей. Но AMS оказалось настолько токсичным, что его нельзя вводить непосредственно в кровоток. Зато, если CAR-T-клетки доставляют его прямо в опухоль и там оно действует локально, оно становится действенным лекарством, безопасным для остального организма. В экспериментах этот метод эффективно уничтожал культивируемые опухолевые клетки и опухоли у живых мышей.
Идея использования CAR-T-клеток для доставки дополнительных терапевтических агентов высказывается не впервые. Несколько исследовательских групп показали, что можно заставить их вырабатывать иммунные белки, такие как антитела и цитокины. Но заставить CAR-T-клетки производить низкомолекулярное лекарство от рака — более сложная задача. «Человеческие клетки обычно не могут производить соединения такого типа», — говорит Дерек Тан. Чтобы найти обходной путь, Тан и его коллеги связали AMS с другим химическим веществом, которое «маскирует» его функцию. Затем они с помощью генной инженерии создали Т-клетки, чтобы создать фермент, который отрезает маскирующую молекулу от лекарства. «В отличие от низкомолекулярных лекарств, человеческие клетки очень хорошо вырабатывают ферменты, поэтому CAR-Т-клетки способны их эффективно производить», — добавляет Дерек Тан. Когда неактивная версия препарата, называемая пролекарством, вводится в кровоток, она циркулирует по организму. Фермент, продуцируемый CAR-Т-клетками, действует как ножницы, высвобождая активную часть пролекарства в месте опухоли. Ученые также продемонстрировали, что SEAKER-клетки работают с несколькими разными пролекарствами и несколькими разными расщепляющими ферментами.
Теперь, когда ученые показали, что SEAKER-клетки работают на мышах, этот подход вызвал большой интерес. Компания CoImmune уже получила лицензию на разработку клеток для испытаний на людях. «Это возможность лучше понять ограничения CAR-T-клеток и, в частности, разработать новые варианты лечения, которые могут решить проблемы с устранением опухолевых масс и токсичностью, — говорит главный исполнительный директор CoImmune Чарльз Николетт. — Это захватывающее сотрудничество позволяет нам оценить этот совершенно новый подход, который может предоставить новый вариант лечения для пациентов с плотными опухолями».
Технология может быть использована для борьбы не только с раком, но и с другими болезнями, такими как аутоиммунные и инфекционные заболевания. Но пока в центре внимания исследователей Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга и CoImmune будет рак. Руководитель программы молекулярной фармакологии Дэвид Шейнберг (David A. Scheinberg) предполагает, что до начала клинических испытаний нового средства от рака остается два-три года.
Исследование опубликовано в журнале Nature Chemical Biology.
Смотрите также: Великобритания возлагает надежды на CAR-T-терапию Максим Руссо Новое слово – Kymriah Новый метод лечения лейкоза получил одобрение экспертов Александра Брутер Как помочь иммунной системе Новое Татьяна Пигарева Испания от И до Я Сергей Сергеев Русское самовластие. Власть и ее границы: 1462–1917 гг. Катерина Михалева-Эгер 350 лет современной моды Леонид Чутко Сил нет Катя Колпинец Формула грез Сергей Плохий Забытые бастарды Восточного фронта Дэвид Чиверс, Том Чиверс Цифры врут. Как не дать статистике обмануть себя Пол Стейнхардт Невозможность второго рода Стивен Хоффман Пять сил, изменяющих все Уолтер Айзексон Взломавшая код Рустам Александер Закрытые. Жизнь гомосексуалов в СССР 3D-каркасы для восстановления костной ткани Платиновый бутерброд для спинтроники